Tương tự như thí nghiệm 1 yếu tố, ta có thể khảo sát ảnh hưởng của yếu tố nhiễu trong trường hợp thí nghiệm kết hợp nhiều yếu tố bằng cách chia khối. Tuy vậy việc bố trí các nghiệm thức vào các khối tương đối phức tạp khi có nhiều yếu tố. Ở đây ta chỉ xem xét trường hợp đơn giản cho kiểu bố trí `2^k`.

Thí dụ ta phải thực hiện thí nghiệm `2^4` với 4 yếu tố cần khảo sát là A, B, C, D và 16 nghiệm thức. Do ta không bố trí lặp nên thí nghiệm này gồm 16 đơn vị thí nghiệm. Vì có một số hạn chế nên ta phải thực hiện thí nghiệm trong hai giai đoạn, mỗi giai đoạn tám thí nghiệm. Như vậy ta có thể xem giai đoạn thí nghiệm như một yếu tố nhiễu, ký hiệu là G.

Để phân bố 16 đơn vị thí nghiệm vào 2 giai đoạn, ta làm như sau :

• Xem G như yếu tố thứ 5.
• Khi đó ta xem thí nghiệm của chúng ta như thuộc loại `2^(5-1)` với 4 yếu tố chính là A, B, C, D và yếu tố chập là G.
• Chọn phần tử sinh là   I = ABCDG
• Vậy   G = ABCD
• Và ta xây dựng được ma trận yếu tố mã hóa với 16 đơn vị thí nghiệm được bố trí vào hai giai đoạn (mã hóa là + và − như trên Bảng 1).

Bảng 1 Ma trận yếu tố mã hóa của thí nghiệm `2^5` hai giai đoạn

Đơn vị thí nghiệm	A	B	C	D	G = ABCD
1	−	−	−	−	+
2	−	−	−	+	−
3	−	−	+	−	−
4	−	−	+	+	+
5	−	+	−	−	−
6	−	+	−	+	+
7	−	+	+	−	+
8	−	+	+	+	−
9	+	−	−	−	−
10	+	−	−	+	+
11	+	−	+	−	+
12	+	−	+	+	−
13	+	+	−	−	+
14	+	+	−	+	−
15	+	+	+	−	−
16	+	+	+	+	+

Từ Bảng 1, ta thấy rằng phải bố trí tám thí nghiệm 1. 4, 6, 7, 10, 11, 13 và 16 vào một giai đoạn, tám thí nghiệm khác vào giai đoạn còn lại.

 

Khi số yếu tố cần khảo sát lớn hơn 3, ta cũng có thể dùng cách kết hợp theo phương pháp hình vuông La tinh tương tự như trường hợp 1 yếu tố và nhiều khối để giảm bót số nghiệm thức. Tuy vậy ta cần lưu ý rằng phương pháp này chỉ áp dụng được khi số mức khảo sát của các yếu tố giống nhau và giữa các yếu tố không có tương tác.